建安二十年（215），曹操在刘备夺取益州之后，率领大攻占了汉中，但没能把握机会乘势进一步进攻益州，不过曹操依然留下了夏侯渊守卫汉中，并且派出张郃骚扰巴西一带。
对于刘备而言，汉中是益州的门户不容有失，他遂在法正、黄权等人的建议下，率领大军亲自讨伐汉中。
建安二十年（215），曹操占据汉中返回邺城之后，张郃别督诸军南下进攻刘备所控制的巴东、巴西二郡，意图将当地百姓迁徙到汉中，以消弱刘备的实力。
早在曹操破张鲁，张鲁逃入巴中之时，黄权就向刘备进言：“如果失去汉中，则三巴之地就会受到威胁，这就割去了蜀地的大腿与臂膀。”于是刘备以黄权为护军，率领诸将进入巴中，企图联合张鲁。但张鲁已经回到南郑，投降于曹操，黄权遂返回。
两年后，建安二十二年(217)，刘备已经稳定了益州局势，于是法正劝刘备说：“曹操一战就降伏张鲁，平定汉中，但他没有乘此破竹之势而进取巴、蜀，却留下夏侯渊、张郃镇守汉中，自己率军北还，这样做并非他智谋不行，兵力不足，必定是自己内部有忧患迫使他这样。现在分析夏侯渊、张郃的才干谋略，并无比我国将帅高明之处，如果我们举兵征伐，一定能取得成功。取胜之后，可以在那里大力发展生产，广积粮食，寻找时机出兵进击，这样上可以消灭敌寇、安辅汉室，中可以蚕食占取雒、凉二州，开拓疆土，下可以固守险要，为长远割据一方之计。这大概上天有意给我们良机，机不可失！”刘备十分赞同法正的计策，于是决定率领诸将领兵挺进汉中，法正也随同前往，这也标准着汉中大战正式拉开序幕。
同年，孙权派都尉徐详求降，曹操与孙权谈和，得以集中力量对抗刘备。
刘备下定决心夺取汉中之后，派出张飞、马超、雷铜、吴兰等人攻打下辩，曹操则派遣曹洪、曹休、曹真、张既等人抵挡。
建安二十二年（217），十月，刘备准备与曹操争霸于汉中之地，遂派马超与刚刚在巴西大胜张郃的张飞、吴兰、雷同等将领屯兵于下辩，氐族雷定七部万余人响应马超，牵制曹军先锋主力。
次年，正月，张飞与马超、吴兰、雷铜等率军驻扎沮水，准备攻打武都、阴平两郡。吴兰、雷铜被曹洪、曹休击败，吴兰部将任夔战死，阴平氐王强端逆斩吴兰，把首级献给曹军。
当时刘备率领诸将起兵攻汉中，另派遣将军吴兰攻击下辨。曹休遂被任命为骑都尉，与议郎辛毗一起担任主帅都护将军曹洪的参军，且和偏将军曹真、雍州刺史张既等随曹洪进军征讨。曹操在出征前对曹休说：“你虽名为参军，但其实就是这支军队的主帅。”曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。当时刘备见曹军进至下辨，于是遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。
曹洪与诸将进行商议后都对是否继续进军犹豫不决，曹休说：“刘备的军队如果真的要切断我军后路，就应该隐蔽地行动，暗中设伏。如今却先虚张声势，说明这只是刘备等人的疑兵之计。我军应该趁敌人尚未在下辨集结大军之时，尽快击破吴兰。一旦吴兰被击败，张飞的疑兵就毫无意义了，必定会自行退走的。”曹洪听从了他的建议，进兵击破吴兰，张飞其后果然退走。
其后都护曹洪抗击马超，一举击退马超的进犯。得胜后曹洪大摆酒宴，让歌女穿着很薄的衣服踏鼓，在场的人大笑。杨阜严厉斥责曹洪说：“男女有别，这是国家的大节，怎么能在大庭广众面前让女人裸露形体！即使夏桀、商纣的败乱，也不及如此。”于是愤然辞出。曹洪马上下令女伎停演，又请杨阜还座。在场的无不肃然起敬。
后来刘备还派部将陈式等十余营袭击马鸣阁，企图切断曹军后方通道，但被徐晃击败，蜀军自投山谷，死者甚多。曹操听说后，非常高兴，给了徐晃指挥军队的符节，并下令说：“这一条阁道是汉中的咽喉险要之地，刘备想断绝内外联系，夺取汉中。将军这一举粉碎了刘备的计划，真是妙计中的妙计啊！”
建安二十二年（217），孙权和曹操谈和之后，曹操当时的主要目标就已经不再是孙权，而是势力迅速发展壮大的刘备了，而对于刘备而言，他在湘水划界之后失去了小半个荆州，急需要弥补损失，汉中又是益州的门户，不可不夺，而曹操想要夺取蜀地，汉中也是必要的跳板，所以对于双方而言，汉中就成为了他们争夺的焦点，曹操和刘备二人在此必有一战。
曹操在夺取汉中之后，本来是处于攻势，但曹操没有抓住机会，得陇不望蜀，没有给刘备致命一击，仅仅只是派出张郃骚扰巴西、巴东，随着张郃被张飞所击败，形势开始逆转，刘备在法正等人的建议开始转守为攻，讨伐汉中。
当时汉中的主力守将为夏侯渊、张郃等人，所以刘备的第一波攻势也没有拿出全力，但也派出了马超、张飞等人，张飞刚刚战胜了张郃，马超也对于汉中，雍凉一带熟悉，从将领的人选上来看，刘备的选择也问题不大。
但防守总是要比进攻轻松和简单一些，张飞虽然借助地利打败了张郃，并不代表他也攻破汉中守军的防御，而马超虽然联络到了对曹操不满和自己相善的雷定等人，也有亲曹的氐王强端帮助曹操，最终刘备对于汉中的第一次大规模进攻失败了，自己麾下吴兰、任夔等将领战死，张飞、马超退回。
第一次攻打汉中失败后，刘备吸取了经验，不久自己亲自率领大军再次讨伐汉中，誓要占领此地。
